《Cancer Cell》:基於多蛋白複合物嘅癌症精準治療範式,有望攻克一半以上嘅腫瘤

原標題:《Cancer Cell》:基於多蛋白複合物嘅癌症精準治療範式,有望攻克一半以上嘅腫瘤

近日,紀念斯隆·凱特琳癌症中心嘅研究人員建立la針對多蛋白複合物(epichaperome)治療癌症嘅精準醫學方法,並發表於《Cancer Cell》期刊上。研究人員利用靶向epichaperome藥物PU-H71嘅同位素實時成像,從單個病灶水平定量評估並優化la藥物劑量,為靶向蛋白互作網絡嘅精準醫學提供la臨床前同臨床研究範式。

細胞中一些相互作用嘅蛋白網絡喺細胞中發揮著重要嘅功能,比如伴侶蛋白組(chaperome),它係一個多種蛋白組成嘅蛋白家族,包含有分子伴侶(chaperone)、輔助伴侶、折疊酶等。

多蛋白複合物(epichaperome),係伴侶蛋白組(chaperome)喺應激狀態下形成嘅緊密且穩定嘅蛋白複合物,最初由該團隊於2016年發現並命名。

細胞中嘅一些蛋白如HSP90、HSP70、sHSPs、HSP60等可形成相互作用網絡,從而發揮重要嘅功能。正常細胞中這種蛋白互作網絡處於一種動態嘅狀態,即它們形成嘅複合物係瞬時嘅,網絡中大多蛋白依然係一個單獨嘅功能單位,或以小嘅複合體形式存喺。喺50%以上嘅腫瘤中,以HSP90同HSC70為核心嘅蛋白作用網絡唔再處於動態狀態,相反,HSP90、HSP70同sHSPs、HSP60、AHA1、CDC37等數十種蛋白聚合喺一起,形成一個穩定嘅整體——多蛋白複合物(epichaperome)。由於冇la空間距離嘅限製,該複合物中嘅蛋白互作或許更加高效,進而幫助腫瘤細胞應對各種應激環境,促進腫瘤細胞嘅生存。

伴侶蛋白組(chaperome) 喺應激狀態下(比如轉錄激活因子MYC)形成多蛋白複合(epichaperome),並且epichaperome抑製劑可導致其死亡。

根據細胞中係否存喺epichaperome,研究人員將腫瘤分為兩類,即epichaperome陽性腫瘤(I型)、epichaperome陰性腫瘤(II型),而正常組織中則幾乎唔表達epichaperome。

前期研究已經發現, HSP90抑製劑PU-H71對I型嘅陽性腫瘤殺傷效果更強,對II型嘅陰性腫瘤則幾乎冇效果。研究人員認為I型腫瘤中以HSP90同HSC70為核心嘅蛋白作用網絡聯係更緊密,如同多米諾骨牌,當其中一個核心環節斷裂,會導致整個網絡嘅崩塌。

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I型腫瘤、II型腫瘤以及正常組織中蛋白互作網絡示意圖,epichaperome抑製劑PU-H71可喺I型腫瘤中特異性富集(K0ff slow),喺II型腫瘤同正常組織中則唔會富集(K0ff fast)。

喺50-70%嘅腫瘤中已經檢測到epichaperome嘅表達,同埋同腫瘤類型無關,即同腫瘤發生部位、基因突變等無關。所以,建立基於epichaperome嘅腫瘤診斷同治療方法具有重要嘅意義。近日,該團隊又通過PU-H71嘅同位素實時成像,從單個病灶水平定量評估並優化la藥物劑量,為靶向epichaperome嘅腫瘤診斷同治療提供la範式。

由於epichaperome同HSP90同HSC70嘅基因表達水平無關,同埋以HSP90同HSC70為核心嘅蛋白作用網絡隻占癌細胞chaperome嘅一小部分。為la對epichaperome進行檢測,研究人員采用la同位素標記嘅PU-H71探針。該探針可定量檢測epichaperome陽性嘅腫瘤,同埋可以區分epichaperome同其它嘅chaperome。

首先,研究人員開展la體內同體外實驗同臨床試驗,以探索la腫瘤中PU-H71濃度(Tumor PK)同藥物效果(Tumor PD)嘅關係,從而確定最優嘅藥物劑量。

LC-MS/MS檢測癌症患者腫瘤同血漿中PU-H71濃度。(A)實驗方案。(B)唔同劑量24h後患者腫瘤同血漿中PU-H71濃度。(C)唔同劑量患者血漿中PU-H71濃度隨時間嘅變化曲線。(D)唔同劑量患者血漿PU-H71嘅AUC值。

雖然對腫瘤中藥物濃度嘅靜態檢測有助於確定最優嘅藥物劑量,但唔能確定藥物嘅使用間隔,同埋從患者體內重複取樣係唔可行嘅。所以,研究人員采用laPU-PET技術,即同位素標記嘅PU-H71探針。並喺小鼠嘅MDA-MB-468 CDX腫瘤模型以及臨床上進行實時Tumor PK檢測。

PU-PET可喺單病灶水平實時檢測PU-H71喺Epichaperome陽性腫瘤中嘅動力學曲線。(A)小鼠MDA-MIB-468腫瘤模型實驗。(B) PU-PET嘅臨床試驗方案流程。(C-E)具有代表性嘅乳腺癌患者PET圖像。C為淋巴結,D為胸膜疾病,E為實體腫瘤。(F) 晚期癌症患者PU-H71嘅Tumor PK變化曲線。(G)肌肉組織、陰性腫瘤、陽性腫瘤嘅PU-PE圖像信號強度。

PU-PET提供la藥物喺患者體內嘅實時變化,這種變化可以換算成腫瘤內實時嘅PU-H71濃度。所以,PU-H71 PET可非侵入性嘅實時定量檢測體內PU-H71濃度。喺隨後開展嘅臨床研究中 ,研究人員證實laPU-PET可用來換算成PU-H71濃度。

PU-PET定量檢測PU-H71 Tumor PK。(A) 用PU-H71 Tumor PK來轉換為濃度嘅實驗方案設計。(B)腫瘤PU-H71放射性嘅時間變化曲線。(C)經公式換算後嘅腫瘤PU-H71濃度時間變化曲線。

由於PU-H71喺表達epichaperome嘅腫瘤中可特異性富集,PU-PET方法可同時提供腫瘤中PU-H71嘅實時嘅定性同定量嘅信息。所以,研究人員認為,PU-PET或許可輔助提供個體化嘅藥物劑量方案。為la驗證這個諗法,研究人員開發la一個數學模型,經過實驗驗證,該模型可模擬唔同劑量條件下藥物穩態峰值。

PU-PET檢測產生嘅數據可評估最優劑量、給藥方案以及有效性。

目前,多個唔同適應症嘅PU-H71嘅臨床試驗已經開展,該平台通過PU-H71同PET技術嘅結合,為靶向epichaperome嘅治療提供la使用劑量同治療方案等數據。同時也為epichaperome抑製劑嘅開發提供la基本範式。

重要嘅係,該研究為一些靶向epichaperome嘅癌症精準醫療場景提供la可能,比如實時檢測患者單個腫瘤水平嘅epichaperome變化,以及定量檢測患者單個腫瘤水平嘅藥物變化水平。

參考文獻:

1.Chaperome heterogeneity and its implications for cancer study and treatment. 2019. Cancer Cell.

2.The epichaperome the power of many as the power of one. 2016.Oncoscience.

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