輪狀病毒疫苗助力兒童腫瘤告別免疫抑製!

原標題:輪狀病毒疫苗助力兒童腫瘤告別免疫抑製!

近日,法國嘅一個研究團隊將輪狀病毒疫苗應用於癌症治療,唔僅發揮la其溶瘤作用,還可消除“冷腫瘤”存喺嘅免疫抑製環境,成功克服laICB治療嘅耐藥性!

ICB——抗癌新希望,卻對“冷腫瘤”無計可施

免疫檢查點係一類免疫抑製性分子,正常情況下可通過調節免疫反應嘅強度同廣度來避免正常組織嘅損傷同破壞,而腫瘤細胞則可通過激活免疫檢查點活性逃避免疫係統嘅監視。為la將腫瘤細胞“繩之於法”,ICB應運而生。ICB可通過拮抗免疫檢查點蛋白,促進T細胞活化,進而產生抗腫瘤免疫效應。簡而言之,ICB就係為患者自身免疫細胞發揮識別同殺傷腫瘤嘅作用掃清一切障礙。

但係,腫瘤除la表達免疫檢查點受體嘅配體來抑製T細胞激活以外,還可以喺腫瘤周圍形成免疫抑製嘅微環境。多項實驗證明,腫瘤局部或血液循環中已經存喺嘅免疫環境對ICB療法嘅療效起到重要作用,其中效應T細胞嘅活性係抗癌反應嘅核心。而多數腫瘤患者確診時原發瘤中冇或隻有好少浸潤嘅T淋巴細胞,同時腫瘤組織還可募集唔成熟嘅漿細胞樣樹突狀細胞(pDC),活化具有免疫抑製能力嘅調節性T細胞(Treg)同髓樣來源抑製性細胞(MDSC)嘅功能,從而使腫瘤處於免疫抑製狀態,這就係“冷腫瘤”。這種腫瘤中ICB嘅結合受體被“霸占”,ICB及其驅動嘅戰士T細胞皆被拒之門外,ICB自然無法發揮作用。所以,諗讓ICB發揮作用,首先就要給“冷腫瘤”“加熱”,解除其免疫抑製性。

輪狀病毒疫苗溶瘤、複免疫原性兩唔相誤

說到恢複腫瘤免疫原性,目前研究較多嘅係利用溶瘤病毒來引發抗腫瘤免疫力。溶瘤病毒可以有選擇性地感染並且喺腫瘤細胞中複製,最終引起腫瘤細胞裂解。同埋,溶瘤病毒嘅抗腫瘤免疫反應嘅持久性也值得期待,其同ICB嘅聯合療法係未來“冷腫瘤”治療嘅重要發展方向。但係,這種組合療法涉及對病毒毒性嘅控製、臨床暴露風險同大麵積推廣法規唔健全等問題,尤其係對兒童患者更係唔容許輕易嚐試。嗰麼,係否有較為安全嘅做法呢?

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輪狀病毒疫苗同ICB發揮協同作用消滅腫瘤

活性病毒安全性唔夠,我們自然而然地會諗起另一種選擇——病毒疫苗。研究人員喺大量實驗後,確定la輪狀病毒疫苗具有免疫刺激同溶瘤特性。佢哋發現,輪狀病毒疫苗可克服腫瘤對ICB嘅耐藥性,同時同ICB發揮協同作用。佢哋指出,輪狀病毒疫苗可以唔依賴Toll樣受體(TLR)嘅方式激活NF-κB途徑介導嘅炎症反應,使T細胞向腫瘤組織聚集。“戰士”已經聚集,戰爭自然一觸即發。

另一方麵,瘤內注射輪狀病毒疫苗後,多種免疫活化相關基因表達明顯上調,其中重要嘅免疫清除分子CD163喺注射輪狀病毒疫苗48小時後嘅表達上調係“冷腫瘤”被“加熱”嘅重要原因之一,而I型幹擾素(IFN)途徑嘅大麵積激活更係產生la絕對而持久嘅腫瘤特異性免疫力。IFN信號可以增強腫瘤細胞嘅免疫原性,導致MHC I嘅上調以及CD8 T細胞激活水平嘅提升。也就係說,輪狀病毒疫苗疫苗係“繞過”免疫檢查點對T細胞嘅“蒙蔽”作用,直接把T細胞“打醒”la!既然T細胞嘅功能已經被激活la,“冷腫瘤”自然“熱”起來la。這種抗腫瘤免疫保留la輪狀病毒嘅溶瘤特性,同埋克服laICB嘅耐藥性,喺“熱”起來嘅腫瘤中同ICB攜手合作,自然功效顯著。

這項研究提供la有利於輪狀病毒疫苗克服ICB耐藥性嘅臨床前理論基礎,也為ICB嘅聯合治療提供la新思路,尤其為兒童嘅腫瘤治療指出la更為安全有效嘅途徑。相信唔遠嘅將來,腫瘤患者能迎來更多治愈嘅新希望,我們共同期待!

參考文獻:

Tala Shekarian,et al.Repurposing rotavirus vaccines for intratumoral immunotherapy can overcome resistance to immune checkpoint blockade.Science Translational Medicine 23 Oct 2019.

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